Na podzim roku 1931 zaslalo ministerstvo školství univerzitě prostřednictvím profesora Karla Engliše tzv. zakládací listinu Masarykovy univerzity, která jí měla být slavnostně předána už v roce 1919. V souvislosti s ní Akademický senát poprvé jednal o zřízení univerzitního archivu. K tomuto účelu ustavil univerzitní archivní komisi pod vedením historika Bohumila Navrátila. Skutečnost, že komisi tvořili vesměs odborníci v oboru historie a archivní teorie a praxe (vedle profesora Navrátila v ní zasedli právní historik František Čáda, historik umění Eugen Dostál a profesor pomocných věd historických Václav Hrubý), se příznivě odrazila v koncepci připravovaného archivu, na níž se komise shodla na svém zasedání dne 17. listopadu 1932. Své fondy a sbírky měl podle ní nabývat jednak kvalifikovaným výběrem z registratur rektorátu, kvestury a jednotlivých fakult, a také shromažďování dokumentů a památek, "jež se dostanou do vlastnictví Masarykovy univerzity (pamětní medaile, knihy, obrazy a podobně)". Program archivu počítal rovněž se získáváním pozůstalostí osobností, které byly svým životem a prací spjaty s Masarykovou univerzitou.
Oproti původním předpokladům archiv na počátku třicátých let zřízen nebyl – bránila tomu nemožnost získat v době vrcholící hospodářské krize byť jen minimální dotaci ze státních financí na jeho zřízení. Aby nedocházelo ke zbytečným ztrátám dokumentace s archivní hodnotou, komise doporučila Akademickému senátu, aby v registraturách rektorátu, kvestury a fakult zásadně nebylo dovoleno nic skartovat bez povolení archivní komise. Ta se tak v prvních letech své existence zaměřovala především na kontrolu a možné zlepšení výkonu spisové služby na univerzitě. Teprve v roce 1935 poskytlo ministerstvo školství Masarykově univerzitě první dotaci na vybavení jejího archivu, jenž byl také následujícího roku skutečně zřízen. Obsadit místo archiváře však ani tehdy povoleno nebylo, a tak veškerá starost o nově vznikající archiv připadla archivní komisi, v níž zemřelého Václava Hrubého nahradil v roce 1938 Jindřich Šebánek. Ještě před uzavřením vysokých škol byla do archivu uložena registratura Vědeckého odboru Výstavy soudobé kultury v Brně z roku 1928 a dokumentace ke zřízení a dějinám Masarykovy univerzity z činnosti brněnské pobočky Českého ústředního spolku učitelů vysokoškolských a spolku Mladá generace lékařů v Brně. V jakém rozsahu byly v archivu do roku 1939 uloženy registratury jednotlivých fakult a rektorátu, nelze z dochovaných pramenů doložit. V každém případě ale byly tyto registratury, ať už uložené v archivu či na fakultách, v době okupace z velké části zničeny. Takřka v intaktním stavu se zachovala pouze registratura Filozofické fakulty a válku, byť s velkými ztrátami, přežila také registratura Lékařské fakulty. Téměř úplně byly zničeny registratury fakult přírodovědecké a právnické, z registratury Rektorátu se zachovaly pouze ty dokumenty, které se obětavým zaměstnancům univerzity podařilo vynést z okupanty uzavřené budovy Právnické fakulty, v níž tehdy Rektorát a univerzitní archiv sídlil. Veškerá zbývající dokumentace univerzity byla odvezena do papírny v Prudké u Štěpánovic a tam sešrotována. Z úředních a provozních důvodů ušetřily okupační úřady pouze veškerou studijní dokumentaci jednotlivých fakult a rektorátu, která se zachovala zcela neporušená do dnešních dnů.
Poválečná obnova archivu
K obnovení činnosti univerzitního archivu došlo bezprostředně po osvobození v roce 1945. Opět byla ustavena archivní komise, tentokrát ve složení František Čáda, Jindřich Šebánek a Josef Borovička. Poprvé bylo obsazeno místo vlastního pracovníka archivu – prvním univerzitním archivářem se stal tehdejší posluchač archivního studia na Filozofické fakultě a adjunkt vyšší archivní služby v Moravském zemském archivu Jiří Radimský, který v archivu působil, stejně jako jeho nástupci – František Spurný a Jaroslav Bakala – jako pomocná vědecká síla. Vedle řešení technických, organizačních a dislokačních problémů, spojených se znovuvybudováním archivu, spočívala pracovní náplň uvedených pomocných vědeckých sil především ve sbírkové činnosti a ve shromažďování zpráv o univerzitě a o persekuci studentů a učitelů za války. Do roku 1950 dohlížela na činnost archivu archivní komise, která byla po odchodu profesora Borovičky do Prahy pouze dvoučlenná. V roce 1950 byla zrušena v důsledku organizačních změn po vydání nového vysokoškolského zákona. Éra pomocných vědeckých sil v univerzitním archivu skončila v srpnu 1953, kdy svá studia završil Jaroslav Bakala. V době jeho archivního působení došlo k přestěhování archivu z budovy zrušené Právnické fakulty do budovy Lékařské fakulty na Komenského náměstí 2, kde tehdy našel své sídlo i Rektorát. Archiv, který v té době neměl vlastní místnost a byl z velké části umístěn v průchozí chodbě, spravoval v letech 1954 – 1958 ředitel školy v. v. Jindřich Dušek. Na přelomu padesátých a šedesátých let se situace archivu dále zkomplikovala – místo archiváře nebylo obsazeno a archiv se opět spolu s Rektorátem stěhoval – tentokrát do univerzitní novostavby na ulici Arna Nováka 1. O archiválie se nikdo valně nestaral a v důsledku stěhování a neodborné manipulace s nimi došlo k dalším citelným ztrátám archivní dokumentace. Proces destrukce archivu ukončil teprve nástup kvalifikované archivní síly do archivu v roce 1962. Archivářkou se tehdy stala čerstvá absolventka oboru archivnictví Irena Hrabětová, s jejímž jménem je spjata konsolidace a rozvoj archivu v následujících dvou desetiletích. Počátkem šedesátých let byl také vydán nový kancelářský řád univerzity, který poprvé v historii univerzity přesně definoval povinnosti univerzitních subjektů v procesu skartačního řízení. Nezbytné podmínky pro činnost moderního institucionálního archivu tak byly, alespoň v právní rovině, vytvořeny.
Hledání právního rámce existence v centralizovaném státě
Je jistým paradoxem, že právě v této době se začalo postavení univerzitního archivu v rámci českého archivnictví komplikovat. Vývoj koncepce organizační sítě českého archivnictví vycházející z vládního nařízení o archivnictví z roku 1954 dospěl o deset let později do vydání centralizační směrnice ministerstva vnitra o ukládání archivního materiálu ve státních archivech a v archivech národních výborů. Možnost institucí stojících mimo hospodářskou sféru zřizovat a provozovat vlastní archivy v ní byla omezena na minimum. Z vysokých škol vyhláška toto právo výslovně přiznávala pouze Univerzitě Karlově a Českému vysokému učení technickému v Praze. Proti rozhodnutí ministerstva vnitra se brněnská univerzita, třebaže silně podporovaná tehdejším Státním archivem v Brně (dnes MZA), bránila marně. Z právního hlediska se její archiv stal pouhou vysokoškolskou spisovnou. Rezignace čiší z dopisu profesora Šebánka z roku 1969, v němž tehdejší předseda univerzitní archivní komise Archivní správě ministerstva vnitra navrhoval, aby byl na univerzitě zřízen alespoň podnikový archiv, nebo popřípadě zvláštní depozitum Státního archivu v Brně. V centralizačních tendencích pokračoval i zákon o archivnictví z roku 1974, jímž byla právně potvrzena exkluzivita vybraných archivů, nově označovaných jako archivy zvláštního významu. Tuto skupinu archivů tvořily vedle archivů dvou největších pražských vysokých škol a Archivu Československé akademie věd i archivy některých centrálních úřadů státní správy, parlamentu, muzeí a médií. Zákon tak pouze petrifikoval stav, který se vytvořil po vydání výše zmíněné vyhlášky z roku 1954. V návaznosti na zákon byla ale vydána směrnice MV ČSR o archivech zvláštního významu, která na základě stanoveného postupu otevírala cestu, byť, jak se záhy ukázalo, spíše jen teoretickou, ke zřízení archivu i pro další významné instituce. Této možnosti se rozhodlo využít vedení brněnské univerzity, které se na svém zasedání dne 26. května 1980 rozhodlo požádat Archivní správu MV ČSR o souhlas ke zřízení archivu zvláštního významu. Opomenutím rektorátní administrativy ale žádost nebyla na ministerstvo odeslána, a tak se příslušná jednání opozdila o několik let. Vleklý proces byl nakonec úspěšně završen na sklonku roku 1987. I tak se brněnský univerzitní archiv stal prvním a do roku 1989 jediným archivem zvláštního významu, který byl do této prestižní skupiny archivů zařazen po účinnosti archivního zákona z roku 1974. Jako jediný také měl své sídlo mimo Prahu.
Postavení archivu otřesené v šedesátých letech nedokázalo kompenzovat ani jeho zařazení do celouniverzitního pracoviště, které bylo zřízeno k 1. říjnu 1965 pod názvem Kabinet pro dějiny Univerzity v Brně a studium díla J. E. Purkyně. Koncepce kabinetu, která nezapře svůj pražský vzor (Ústav dějin Univerzity Karlovy – Archiv Univerzity Karlovy), byla však provedena nedůsledně. Kabinet se vnitřně členil na tři oddělení, z nichž každé bylo organizačně začleněno v rámci jiné univerzitní součásti – historiografické pracoviště působilo v rámci katedry historie FF, Oddělení pro studium díla J. E. Purkyně bylo pracovištěm Lékařské fakulty, Archiv, jenž byl Kabinetem „řízen metodicky“, zůstal nedílnou součástí Rektorátu. Jednotícím prvkem nesourodého kabinetu se stala osoby jeho vedoucího, jímž se stal historik František Jordán a také vědecká rada Kabinetu, jejíž členy jmenoval rektor z „významných vědeckých pracovníků historických oborů a z jiných vědeckých pracovníků historických oborů a z jiných vědeckých pracovníků, zabývajících se dějinami věd.“ Činnost Kabinetu vyvrcholila v roce 1969 vydáním Dějin Univerzity v Brně.
V souvislosti s přípravou této publikace se univerzitní archiv zaměřil především na získávání písemných pozůstalostí významných osobností univerzity. Takto získaná dokumentace do značné míry nahradila prameny úřední provenience, jež byly zničeny především za války. Právě orientace na intenzivní získávání dokumentace k historii univerzity, a především pak písemných pozůstalostí, byla z hlediska archivu největším přínosem existence Kabinetu, který se po odeznění oslav padesátého jubilea univerzity „tichou cestou“ rozpadl. Kvantitativní růst archivu v šedesátých letech brzdila zcela nedostatečná kapacita jeho depozitářů v suterénu budov Arna Nováka 1 a Grohova 7. V roce 1969 v době vydání archivního průvodce tak archiv spravoval pouze 250 b. m. archiválií, které se členily do 54 fondů a sbírek. Tehdejší stav archivu znemožňoval plynule přejímat archiválie v rámci pravidelně prováděných skartačních řízení. K jistému zlepšení situace došlo teprve v polovině sedmdesátých let, kdy byly archivu přiděleny suterénní prostory v budově Právnické fakulty, jež v této době sídlila na Zelném trhu 2/3. I jejich kapacita však byla omezená, navíc se jednalo o depoty k uložení archivního materiálu zcela nevyhovující. Zásadní změnu přinesla až devadesátá léta.
Archiv MU v reprezentativním sídle
V roce 1993 se archiv po čtyřiceti letech opět nastěhoval do budovy na ulici Veveří 70. Objekt, vystavěný v době první republiky jako Právnická fakulta a centrum komplexu nové Masarykovy univerzity, byl po roce 1989 navrácen svému původnímu majiteli i účelu. Na staronovém působišti archiv získal nejen rozsáhlejší depozitáře, ale i vhodnější provozní podmínky pro svou činnost. To mu mimo jiné umožnilo poprvé v jeho existenci zřídit regulérní badatelnu. Vzhledem k dostatečnému zázemí byla zahájena rozsáhlá skartační řízení, na jejichž základě se do archivu dostalo velké množství archivního materiálu, jehož převzetí muselo být v minulosti vzhledem ke kritické prostorové situaci neustále odsouváno. Brzy bylo zřejmé, že ani umístění na Právnické fakultě nemůže být dlouhodobého charakteru a to nejen z důvodů nedostatečné kapacity prostor, kterými archiv disponoval, nýbrž i vzhledem ke zpřísňujícím se normám oboru. V roce 2004 byl vydán nový archivní zákon, který stávajícím archivům zvláštního významu ukládal povinnost reakreditace. I vzhledem k náročnějším podmínkám bylo vhodné spojit jejich naplnění s nalezením nového vhodného umístění Archivu Masarykovy univerzity. Jedinečná příležitost se nabídla v prostorech Zemského domu II na Žerotínově náměstí uvolněných po vystěhování Moravského zemského archivu. K přestěhování došlo během roku 2008 a spolu s novými prostorami bylo pak v roce 2012 úspěšné zakončeno i reakreditační řízení. Tímto Archiv Masarykovy univerzity prozatím završil svoji neobyčejně spletitou anabázi hledání vhodných prostor. Na jejím dosavadním konci stojí sídlo v reprezentativním paláci zaniklé Země moravské. Palác byl pro nejvyšší úřad v zemi postaven v roce 1908 architektem a současně rektorem Německé vysoké školy technické v Brně Ferdinandem Hrachem. Mimo sídla místodržitele a nejvyšších úřadů samosprávy země zde bylo pamatováno i na další instituce včetně zemského archivu, pro který byly vybudovány účelové archivní depozitáře. Archiv Masarykovy univerzity tak má nyní k dispozici jedinečné prostory intaktně zachované se secesními archivními regálovými systémy, roletami a dalšími dobovými prvky. Místo je navíc spojeno se stoletou existencí Moravského zemského archivu ve zdejších prostorách, čímž Archiv Masarykovy univerzity navazuje na úctyhodnou tradici. Poslední proměnou, kterou si archiv v závěru roku 2015 prošel, byla jeho proměna vnitřní - generační výměna pracovníků.
Historie vedoucích pracovníků
| Jiří Radimský | 1945–1947 |
| František Spurný | 1948–1950 |
| Jaroslav Bakala | 1950–1953 |
| Jindřich Dušek | 1954–1958 |
| Miroslav Šebela | 1961–1962 |
| Irena Hrabětová | 1962–1978 |
| Jiří Pulec | 1979–2015 |
| Luděk Navrátil | 2015–2021 |
| Jana Barbora Slaběňáková | 2021–současnost |